Die Geschichte der Flora Köln ist geprägt vom wechselvollen Zeitgeschehen der vergangenen 150 Jahre. Das ursprüngliche Gebäude wurde am 14. August 1864 mit einem großen Ball, Konzert und Feuerwerk feierlich eröffnet: ein palastartiger Wintergarten aus Gußeisen und Glas, entworfen von den Kölner Architekten Max Nohl und Joseph Felten. Die architektonische Gestaltung lehnte sich an den Crystal Palace in London und an den Jardin d'Hiver in Paris an, mit arabischen und maurische Stilelementen sowie romanischen Rundbögen und Renaissance-Anklängen. Finanziert wurde das Projekt durch Mäzenatentum des gehobenen Bürgertums, darunter der bekannte Kölner Bankier Eduard Baron von Oppenheim. Im Jahr 1862 wurde eigens eine "Actien-Gesellschaft zur Anlage eines Botanischen Zier- und Lustgartens" ins Leben gerufen. Ein halbes Jahr später wurde mit Zustimmung des preußischen Königs Wilhelm I. die Flora KG gegründet und seine Frau, Königin Augusta, übernahm das Protektorat über die Flora.

Das Gebäude befindet sich im Zentrum der eigentlichen Flora, einer weitläufigen, symmetrisch angelegten Gartenanlage, von Peter Joseph Lenné im sogenannten "gemischten deutschen Gartenstil" angelegt und mit Elementen des französischen und des holländischen Barocks, der italienischen Renaissance und des englischen Landschaftsstils durchsetzt. Im 19. Jahrhundert wurden Park und Gebäude gerne als Ausstellungsgelände genutzt: 1875 und 1888 fanden Gartenbau-Ausstellungen statt, 1889 eine Industrie-Ausstellung und 1906 die „Deutsche Kunstausstellung“. Die Parkanlage wurde 1912 bis 1914 zum Botanischen Garten mit Gewächshäusern für tropische und subtropische Pflanzen und Orchideen erweitert. Beide Teile wurden 1920 zu einer 11,5 ha großen Anlage zusammengefasst.

Die gesamte Gartenanlage – und auch die Flora - wurden im 2. Weltkrieg stark zerstört. Für den Wiederaufbau im alten Stil fehlten die finanziellen Mittel und so entschied man sich für eine pragmatischere Lösung: ein ziegelgedecktes Walmdach ersetzte das ehemalige Tonnendach aus Glas und auf die äußeren Türme wurden kleine Zeltdächer gebaut. Die Fassade blieb weitgehend erhalten.

In den Jahren 1978-79 wurde das Gebäude von Grund auf restauriert und so zu einem attraktiven Banketthaus gemacht. Dabei kamen Teile der alten Konstruktionen wieder ans Tageslicht - z.B. die gusseisernen Säulen im historischen großen Saal - wodurch die Flora einen Hauch der guten alten Zeit zurückerhielt. Da die gesamte Flora ein wichtiges Erbe der gesellschaftlichen und gartenkünstlerischen Kölner Geschichte darstellt, wurde sie im Juli 1980 in die Denkmalliste der Stadt aufgenommen.

Anfang 1988 begann man mit der "Restaurierung" der Gartenanlage, die im März 1988 mit einer großen Festveranstaltung - ihrem 125jährigen Jubiläum - für die Öffentlichkeit im neuen "alten" Stil wiedereröffnet wurde. 1995 wurden die Nebenräume der Flora renoviert und die Gastronomie Fläche um den Parksalon sowie das Bistro erweitert.
Im Juni 2006 beschloss der Rat der Stadt Köln, der städtischen Tochtergesellschaft KölnKongress den Betrieb der Flora zu übergeben. Die „Flora Köln“ präsentiert sich nach ersten Renovierungs- und Sanierungsmaßnahmen seitdem mit neuem Logo und dem bewährten Service von KölnKongress.

Im Rahmen der geplanten Generalsanierung soll die Flora Köln wieder ein Kuppeldach nach altem Vorbild bekommen. Nach aufwendigen Sanierungsmaßnahmen steht dem Veranstalter -ähnlich wie im Gürzenich Köln- dann modernste Veranstaltungstechnik in historischer Bausubstanz zur Verfügung.